第二章 商业模式和技术发展

2．1 产业链价值链

图 化学制药产业链全景图

资料来源：资产信息网 千际投行 Wind

中国抗癌药物行业包括上游原料生产和下游医疗行业应用两大分支。上游原料为原料药生产，下游主要医疗应用，包括各医疗卫生机构。

图 抗癌药产业链

资料来源：资产信息网 千际投行 中经市场研究网

上游产业链

我国现已注册的医药生产企业7100多家，通过GMP认证的有4000多家，在国家食品药品监督管理局注册的原料药生产企业1600多家，获得GMP认证的原料药有3700多个。

近年来，我国制药业迅速发展，作为原料药和医药中间体全球最大的供应商，中国已经树立了其牢固的国际地位。

随着原料药行业竞争的加剧，中国原料药企业已经开始从生产粗放型的低端中间体向精细型的高端产品转变，不断向下游供应链延伸和转移，国内深加工能力在逐步增强。同时，国内企业也开始积极获取国际认证，原料药质量也有了较大提高。

我国原料药有90％供应海外市场，占全球原料药贸易额的25％左右。中我国原料药生产企业有两种类型：一类是以生产规模大、价值低、应用领域广的大宗原料药企业；另一类是以生产规模小、种类多、价格高的特色原料药为主的企业。之前，大宗原料药的出口占较大优势，但现在随着特色原料药的快速发展，未来那些特色原料药企业将有更大的发展潜力。

以紫杉醇为例，紫杉醇是细胞抑制剂类抗肿瘤药物，可干扰癌细胞的微管蛋白合成从而发挥抗癌作用，它对正常细胞基本无影响。它对大多数实体瘤有强力抑制作用，尤其对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤的疗效确切、副作用较小，故上市10年来一直保持较高的增长率。同时，它也用于风湿性关节炎、皮肤病症的治疗。该产品以注射剂为主，辅以粉针和胶囊剂、凝胶剂。

下游产业链

医院市场和医药商业是本行业的下游行业，医药企业的产品主要通过经销商进行销售。在不同的营销模式下，医药企业对市场终端的控制力度不一样。在经销模式下，医药制造企业对经销商的选择拥有较大的自主性，不存在依赖于某一特定经销商的情况。从市场需求方面看，随着人口数量的绝对增长、人口老龄化程度的增加、人均收入的增加以及健康标准的提高，下游市场需求保持稳步增长。

根据卫生部肿瘤防治办公室提供的相关数据，恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病（城镇居民第一大致死疾病）。数据称，我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130．3～305．4／10万人和39．5～248．7／10万人，发病率逐年上升，肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。

目前，肿瘤外科学、肿瘤放射治疗学、肿瘤化学治疗学构成了现代肿瘤治疗学的三大支柱，三种手段各有特点，互为补充。相对于手术和放疗，近年来，化疗的进展最为迅速，目前临床上常用的抗肿瘤药物已超过80只，并且每年都有多只新品上市，在临床需求和新品上市的共同推动下，医院抗肿瘤药物市场成为国内医院药物市场增速最快的类别。

根据作用机理和药物来源等的不同，临床上一般将传统抗肿瘤药物分为烷化剂、抗代谢、植物碱、激素和抗生素5个主要类别。近年来，单抗类和小分子酪氨酸激酶抑制剂药物推动了抗肿瘤药物市场的发展，而且新型药物的增速远高于传统药物。但目前我国市场上新型药物占抗肿瘤药物的份额依旧较低，临床上广泛应用的依然是传统药物。

2．2 商业模式

抗癌行业属于医药行业，而医药行业的持续发展主要由技术创新和资本投入推动。国际医药市场上大型跨国医药企业凭借其雄厚的资本实力和强大的研发力量，不断提高创新药品的开发投入，并通过不断推出创新药物和市场扩张，从而获得专利药的垄断收益。这种模式需要大量的研发投入，资源投入较高，目前主要为发达国家制药企业采用。

目前国内大部分企业采取仿制药模式，即医药企业通过仿制专利保护到期的专利药物，获得市场发展空间。为提高市场竞争力，部分企业也逐渐加大对新药研发的投入，逐步向新药创新模式转换，向市场推出拥有自主知识产权的新药。

从事药品制造的企业在开展业务之前必须获得国家有关部门、国家及地方各级医药监管部门颁发的相关证书，包括药品生产许可证、药品GMP证书以及药品包装用材料和容器注册证；对于所生产的药品还需获得生产批件。

目前国内医药商业行业主要有五种经营模式：纯销业务模式、调拨业务模式、批发业务模式、代理业务模式以及配送业务模式。

2．3 技术发展

人体相当于一个由一堆有序共生的细胞组成的社会，细胞根据需要生长、分裂和死亡，来维持人体的正常运行。但随着细胞复制的次数不断增多，就会出现差错，正常细胞基因突变后失控，长生不老，无限制的分裂复制，吸收正常细胞的营养，形成规模庞大的“叛军”，也就是癌细胞。为了消灭这些造反的“叛军”，人体自身具有免疫系统——T细胞会吞噬消灭癌细胞。当免疫细胞和癌细胞作战失败，就会患癌症。目前，医学上有多种抗癌技术来治疗癌症。

化疗药

这是最古老的治疗方法，是用有毒药物来攻击癌细胞的DNA，阻止其分裂增殖，治疗癌症。但化疗药的靶向性不强，在杀死癌细胞的同时也会杀伤正常细胞，产生副作用，这是一种“两害相权取其轻”的治疗方法。因此抗癌技术的改善需要降低副作用，有针对性的靶向攻击癌细胞。

单抗、双抗

（1）抗体和抗原

抗原是一种能够刺激免疫系统产生抗体从而引起免疫反应的物质。抗原具有特异性，即一种抗原只能与相应的抗体或T细胞发生特异性结合。

抗体是免疫系统的一部分，是可以与相应的抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白。抗体与抗原的特异性结合就相当于锁和钥匙一样。

（2）单抗和双抗

单抗是单克隆抗体的简称，是通过单个细胞培养得到的单一细胞系，进而产生的抗体，直接与癌细胞上的抗原发生特异性结合，达到精准给药的目的。因此单抗相比化疗药广撒网给药更加精准，具有更高的靶向性、副作用小的优势。此外，单抗的耐药性较小，传统化疗药容易产生耐药性，治疗过程中往往需要逐渐加大剂量或者换用其他药物。这个治疗癌症的技术路径是目前最热门的，产生了许多药王，包括基因泰克、默沙东、罗氏等大药企，但药物同质化严重。

双抗是双特异性抗体的简称，是可以同时特异结合2个不同抗原的双功能的抗体分子，能在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，相较于单抗，双抗的特异性更强，对肿瘤等疾病的治疗效果更好，副作用也更小，应用前景广阔。

（3）PD－1抑制剂／PD－L1抑制剂

资料来源：资产信息网 千际投行 每日生物评论

PD－1抑制剂，包括PD－1抗体和PD－L1抗体，本身不能杀死癌细胞，而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。

癌症本身就是人体自身的细胞，不是外来的细胞，只不过它们造反了，为了消灭这些造反的“叛军”，人体自身具有免疫系统，T细胞会吞噬癌细胞，但是T细胞也有可能不分青红皂白把正常细胞也一起消灭。为了防止这一点，T细胞上有一个叫做PD－1的开关，关掉这个开关，T细胞也就被关机了。癌细胞也发现了T细胞的这个弱点，于是癌细胞分泌了一种叫做PD－L1的触手，这只手可以关掉PD－1，使T细胞的免疫作用失效。

因此治疗癌症，要么选择PD－1抑制剂，避免PD－1按钮关闭，这样就可以让T细胞继续杀死癌症；要么选择PD－L1抑制剂，让癌细胞没有触手关掉T细胞，这样也能达到消灭癌细胞的作用。

PD－1是国内外重磅品种，国外的施贵宝和默沙东的PD－1药品已经上市，国内最快进度的有四家，信达生物、君实生物、百济神州、恒瑞医药。

ADC抗体偶联药物

ADC药物的作用机制是：癌细胞上有很多抗原，利用抗体的高特异性找到癌细胞上的抗原，将抗体与抗原相结合，用连接子将抗体与小分子毒素相连接，抗体相当于导航，可以靶向癌细胞；小分子相当于炸弹，可以毒死癌细胞。

所以，合适的抗原靶点、高度特异性的抗体、高效的小分子毒素、连接子的技术优化、偶联方式的不断改善，这五个方面是ADC药物开发需要关注的重点，也是ADC药物开发的关键要素。ADC药物的技术改进难点和差异主要在连接子和偶联技术，因为这两个技术问题决定了小分子毒素能否精准地在癌细胞内释放，而不是在血液中就释放掉，解决过早释放药物的风险是未来技术的改进方向。

资料来源：资产信息网 千际投行 雪球

CAR－T细胞疗法

免疫细胞疗法就是将人体自身的免疫细胞拿到体外加工改造，让免疫细胞携带识别癌细胞的GPS——CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞改造成“超级战士”，强化靶向性和杀伤力，然后再放回体内消灭癌细胞的疗法。因此可以进行个性化定制，但生产成本高速度慢，难以大规模推广。目前国内相关公司包括自主研发的安科生物、佐力药业，与国外公司Kite Pharma合作的复星医药。

Protac技术：蛋白降解靶向嵌合体

Protac技术是一种不同于抗体和传统小分子抑制剂的新型药物类型，其结构看起来像哑铃一样，PROTAC分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的蛋白接在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白，使之成为被降解、回收、再利用的目标蛋白。

之后，细胞的蛋白粉碎机（即蛋白酶体）会识别和降解被标记的靶蛋白。也就是说，人体内有坏的蛋白质，但是人体的降解技术识别不出来，可以通过PROTAC技术给坏的蛋白质打上标记，即泛素化，输送到人体的降解质中给降解掉垃圾工厂给清理掉。而基于这种作用机制，利用PROTAC技术研发的药物也被称为靶向蛋白降解剂。国内研究PROTAC技术的公司有开拓药业。

小核酸药物

人体内蛋白质表达的过程是指当人体需要完成某一任务，如消灭某一类外来病毒时，需要在体内表达抗体蛋白质来抵抗。机体通过参阅病毒DNA基因说明书，学习并以RNA的形式制作笔记，这一过程在生物学上称为转录，RNA笔记经过修饰的消化吸收之后，完成可以指导蛋白质合成的教科书mRNA，在蛋白质加工厂核糖体中合成蛋白质以刺激机体产生特异性免疫学反应从而消灭病毒，合成蛋白质的过程在生物学上成为翻译，mRNA是连接基因和蛋白质的桥梁。

RNA干扰药物是将递送介质的RNA片段导入目标细胞内，“炸死”目标细胞内的mRNA，阻断癌细胞中坏的蛋白质表达的过程。

mRNA药物是指如果DNA基因有缺陷，无法表达某种mRNA，不能合成蛋白质，那么可以在体外合成mRNA，达到用于治疗或预防疾病的目的。

基因编辑

基因编辑技术是指将正常人的正常基因片段导入患者体内，让这种基因在患者体内表达，使用正常基因置换异常基因，用于治疗基因缺陷造成的疾病。

干细胞疗法

干细胞指的是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，在一定的条件之下，它可以分化成多种功能细胞，在医学界又称为“万能细胞”。

干细胞存在于人体多种组织之中，包括骨髓、脂肪、牙髓、胎盘以及脐带等。通俗说，干细胞就是人体内部默默无闻的“细胞妈妈”。我们知道，人体每天大约有1．5亿个红细胞死亡，每分钟有3万个皮肤细胞死亡，干细胞需要不断地分化新生细胞，为我们的身体正常运转提供动力。

近几年，干细胞疗法成为了癌症治疗领域的研究热点。这种新科技，不仅可以针对癌症干细胞特点进行治疗，还能通过干细胞输入，精准杀灭癌细胞，减缓癌症进展。可以说是一种值得重视的抗癌新策略。

与传统治疗方法不同，干细胞疗法是一种新型的科技或者技术，其方法就是以正常、具有功能的细胞替换患病或者不正常的细胞，这种方法移植的是细胞而不是器官。

20年前，科学家从人体胚胎中分离出了干细胞，这些干细胞具有多能性。意思是如果给予正确的指导信号，它们可以被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型。这就给了人们治疗各种难治性疾病新的希望。

当前，干细胞疗法在一些疾病治疗方面见到了一些曙光，包括黄斑变性、糖尿病、帕金森综合症、皮肤严重烧伤、脊髓受损、肾脏疾病等。

利用干细胞疗法治疗癌症也在研究之中，但主要是通过研究癌症干细胞的特点，来进行抗癌治疗，这一点与输入干细胞促进损伤组织修复有所不同。

肿瘤干细胞是唯一有产生新癌细胞能力的起源细胞，就类似于胚胎干细胞。研究人员对人类乳腺癌细胞的实验分析发现，肿瘤干细胞具有非常特殊的性质，它们往往蕴含着巨大的能量并且可以迅速地增殖。这些干细胞可以逃避细胞死亡的自然过程。

目前，干细胞治疗癌症的思路包括免疫疗法消灭癌细胞中的干细胞，这些方法包括通过体外培养、激活辅助性T细胞、杀死性T细胞、NKT细胞、γ／T细胞和树突细胞，再输到癌症患者身体之中。还有一个思路就是输入干细胞治疗癌症。

在美国，临床试验网站目前注册的间充质干细胞（干细胞一种类型）治疗癌症的临床试验有23项，治疗的癌症包括卵巢癌、前列腺癌、头颈癌、结直肠癌等等。

2．4 政策监管

对于我国医药商业行业来说，其主管部门包括卫生部、商务部、国家药监局、国家发改委及人力资源与社会保障部。其各自主管内容见下表。

表 我国医药商业行业主管部门

资料来源：资产信息网 千际投行 前瞻产业研究院

医药商业相关制度主要有药品经营许可制度、药品招标采购与配送管理、药品价格管理制度等。

表 医药商业主要管理制度

资料来源：资产信息网 千际投行 前瞻产业研究院

2018年4月23日，国务院关税税则委员会发布降低药品进口关税的公告，自2018年5月1日，中国将包括抗癌药在内的28种药品的进口关税由原来的3％－6％降至零。上述药品以欧美日等跨国药企的专利药和原研药为主，与国内药品市场形成互补，2017年累计进口额为171．79亿美元。该关税政策对国内药企的影响可能相对较小。

2018年7月10日，国家食药监总局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，承认符合规定的境外完成的药品临床试验数据、仿制药生物等效性实验数据和生物类似药的境外临床试验数据，进口药品审批提速。

目前，印度仿制药在中国的市场份额较小，随着进口药审批提速，印度、欧美日等高端仿制药或将涌入中国，或对中国抗癌药行业产生一定压力。

关于医保体系对抗癌药的覆盖，原研抗癌药研发投入大、研发时间长，在专利保护期内通常占有市场垄断地位，具有较强的定价权。原研抗癌药价通常较高，以康德乐大药房的来那度胺价格为例，10mg每片866元、25mg 每片1101．99元。此外，抗癌药为维持性药物，需要较长时间服用。2018年上半年，中国城镇居民人均可支配收入为3295元／月，居民药物负担水平较重。

2018年上半年，全国医疗卫生与计划生育支出9472亿元，同比增长9．8％，增速下降10．28个百分点。其中，财政对基本医疗保险基金的补助、医疗救助支出分别为4362亿元、208亿元，同比增长13％、24．7％。因人口结构和收入差异，各地医保基金呈现东部沿海城市结余较多，西北部老工业区压力较大的格局。

2015年以来，国家进行了多轮药品价格谈判，进口药品降价幅度较大，部分进口抗癌药品以价换量的方式被纳入医保目录，包括来那度胺、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗4个全球销量较大、疗效较好的抗癌药物。

表 有关抗癌行业的规范性文件

资料来源：资产信息网 千际投行 iFinD