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NQO1生物可激活药β-拉帕醌会提高PARP抑制剂的抗癌作用及选择性

01

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

多聚ADP核糖聚合酶(PolyADP-ribose Polymerase, PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活,被认为是DNA损伤的感受器。它还能对许多核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基化。受它修饰的蛋白质有组蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等,并通过组蛋白的ADP-核糖基化使组蛋白脱离下来,有助于修复蛋白的结合而进行DNA的损伤修复。同时,PARP又是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶(caspase)的切割底物。因此,PARP在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用,对DNA碱基切除修复(BER)、单双链断裂修复等多种DNA修复通路都至关重要。PARP可与DNA损伤位点结合,消耗NAD+,并催化多聚ADP核糖链在邻近蛋白底物上的合成,通过这个催化作用,PARP能够募集DNA修复蛋白到损伤位点从而修复DNA损伤。

PARP抑制剂已成为一类备受关注的抗癌药物。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点结合,导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落,被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会导致复制叉停滞,从而使复制无法顺利进行。目前,FDA已批准3个PARP抑制剂药物上市:阿斯利康公司的Olaparib、Clovis公司的Rubraca、TESARO和默沙东公司的Zejula。

NAD(P)H:醌氧化还原酶1 (NQO1) 生物可激活药物(NQO1 bioactivatable drug)是一种独特的醌类,包括 β-lapachone (β-拉帕醌) 等,具有诱导肿瘤选择性DNA损伤和死亡的能力。β-拉帕醌通过NQO1依赖性的活性氧簇(ROS)的形成和PARP1过度活化,诱导NQO1+癌细胞的程序性坏死。尽管β-拉帕醌具有一定的抗癌活性,但寻找既能增强其功效又不扩大其细胞毒性的方法是十分重要的。

2016年12月,美国德克萨斯大学达拉斯西南医学中心Xiumei Huang等人在《Cancer Cell》(IF=22.844,肿瘤1区) 发表了题为“Leveraging an NQO1 Bioactivatable Drug for Tumor-Selective Use of Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors”的文章。本文选取了非小细胞肺癌细胞株、胰腺癌细胞株和乳腺癌细胞株,探究β-拉帕醌和PARP抑制剂联用时的协同效果及其作用机制,并通过胰腺肿瘤异种移植模型加以验证。

02

所用到的主要方法

METHODS

1、限制性片段长度多态性分析;

2、基因表达微阵列分析;

3、彗星实验;

4、Western blot;

5、异种移植模型;

6、细胞存活(菌落形成测定)

03

文章主要内容摘要

ABSTRACT

缺乏肿瘤选择性是PARP抑制剂等阻断DNA修复的癌症治疗药物的一大缺点。当PARP抑制剂和β-lapachone(β-拉帕醌)联合使用时,它们的协同抗肿瘤活性来源于依赖NQO1无效的氧化还原药物循环所诱发的持续NAD(P)H。显著的耗氧率/活性氧导致严重的DNA损伤,但由于PARP被抑制而使损伤不能修复。在非小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌等NQO1+癌症中,单用β-拉帕醌治疗时,细胞死亡机制为PARP1超活化介导的程序性坏死,而PARP抑制剂和β-拉帕醌联用时,细胞死亡机制则转变为具有肿瘤选择性的半胱天冬酶依赖性细胞凋亡。在人的原位胰腺和非小细胞肺异种移植模型中,PARP抑制剂和β-拉帕醌的联用可协同提高抗癌效率,延长了存活时间,该研究扩大了PARP抑制剂在人类癌症治疗中的应用效果。

▼相关链接▼PARP抑制剂增强了曲妥珠单抗在HER2高表达乳腺癌中的抗肿瘤活性

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