研究人员提出一种新型工智能方法，揭示阿尔茨海默病相关酶如何选择作用靶点。

德国神经退行性疾病研究中心

7月10日

德国神经退行性疾病研究中心（German Center for Neurodegenerative Diseases ，DZNE）、慕尼黑大学（LMU）和慕尼黑工业大学（TUM）的研究人员发现，与阿尔茨海默病及癌症相关的 γ-分泌酶通过复杂的分子特征组合选择其作用靶点。这项发表于《自然-通讯》（Nature Communications）的研究提出了一种新方法，通过结合生物化学与可解释人工智能（AI），解码了该酶的识别逻辑。这一创新有望深化对 γ-分泌酶在疾病中作用的理解，并助力药物开发。

研究于2025年7月1日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：15.7）杂志上

γ-分泌酶：一把"多面手剪刀"

γ-分泌酶属于蛋白酶家族，在阿尔茨海默病和癌症中扮演关键角色。它存在于包括神经元在内的多种细胞膜中，像一把"分子剪刀"般切割其他膜结合蛋白。在阿尔茨海默病中，其作用对象是淀粉样前体蛋白。但该酶的功能远不止于此，目前已发现超过 150 种底物（即被切割的分子）。此前，γ-分泌酶为何选择这些特定分子一直是个谜。"与多数蛋白酶不同，γ-分泌酶没有明确的序列识别基序，传统计算方法难以预测其作用对象，" DZNE 和 LMU 的研究组组长 Harald Steiner 教授解释道。

跨学科合作突破瓶颈

为攻克这一难题，来自 DZNE、LMU 和 TUM 的科学家组建了跨学科团队，整合计算生物学、膜生物化学和神经退行性疾病研究领域的专长。"我们的目标是揭示蛋白质成为 γ-分泌酶底物的关键特征。与传统方法不同，我们没有局限于蛋白质序列分析，而是开发了一种基于 AI 的新方法——比较物理化学分析（CPP）。通过该方法，我们分析了已知底物的物理化学特性，寻找潜在共性。"共同第一作者 Stephan Breimann 博士介绍，"这种方法属于可解释 AI 范畴，不仅能预测底物，还能阐释其背后的逻辑。"

动态结构决定识别

研究发现，γ-分泌酶的底物在切割位点附近具有独特的物理化学特征：除局部螺旋结构外，当酶与底物结合时，底物还需具备形成替代构象的潜力。这些动态特性对细胞膜环境中的分子识别至关重要。"这是关键特征之一，但并非唯一差异。我们发现，γ-分泌酶底物的定义是多重物理化学特性的综合。" Breimann 充道。

γ-分泌酶底物切割区域的序列分析

通过这一新方法，研究团队识别出 160 个潜在底物，此前均未被报道与 γ-分泌酶相关。其中 11 个蛋白（涉及免疫调节和癌症相关蛋白）已在本次研究中通过实验验证为真实底物。

通路、疾病与突变关联及网络指标分析

未来展望

由于 γ-分泌酶作用于细胞膜——这一病理过程发生的关键区域，当前成果有望推动对该酶在疾病中作用的理解。但研究人员强调，其意义不限于此。" CPP 框架可扩展至其他蛋白酶和受体系统研究，为解析健康与疾病中的分子识别机制提供有力工具。" Steiner 教授表示，"未来，我们希望该方法能助力设计特异性更高、副作用更少的新型药物。”

创立于2009年的德国神经退行性疾病研究中心

参考文献

Source：German Center for Neurodegenerative Diseases

Novel AI method sheds light on how enzyme linked to Alzheimer’s selects its targets

Reference：

Breimann, S., Kamp, F., Basset, G. et al. Charting γ-secretase substrates by explainable AI. Nat Commun 16, 5428 (2025). 

       原文标题 : 新型人工智能方法揭示阿尔茨海默病相关酶如何选择作用靶点