最新研究表明，APOE2 通过调控大脑免疫细胞功能发挥保护作用，而 APOE4 则通过同一机制增加疾病风险。

伦敦国王学院

5月27日

近日发表于《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上的一项新研究揭示了不同载脂蛋白 E （APOE）亚型如何差异性地影响阿尔茨海默病患者小胶质细胞的功能。该研究由伦敦国王学院（King's College London，KCL）基础与临床神经科学系及英国失智症研究所（UK Dementia Research Institute）的 Sarah Marzi 博士和 Kitty Murphy 博士领导，强调了基于 APOE 基因型开发针对性干预措施的必要性。

研究于2025年5月27日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：14.7）杂志上

阿尔茨海默病是英国最常见的失智症诱因，65 岁以上人群中每 14 人就有 1 人患病。其病理特征表现为淀粉样斑块和 tau 蛋白缠结的蛋白质异常沉积。

载脂蛋白 E （APOE）基因是阿尔茨海默病的主要遗传风险因素。APOE 蛋白存在三种亚型：APOE2、APOE3 和 APOE4。尽管 APOE4 会增加阿尔茨海默病的患病风险，APOE2 则与较低风险相关。然而，这些亚型导致风险差异显著的具体机制尚不明确。

本研究聚焦于小胶质细胞（大脑中参与阿尔茨海默病进程的免疫细胞）中的 APOE 功能。由于三种 APOE 亚型是人类特有的进化产物，无法直接在小鼠大脑中研究，这为实验室研究带来了挑战。

为突破这一限制，研究人员开发了人类“异种移植模型”：首先从干细胞培育人源小胶质细胞，操纵其表达不同 APOE 亚型，随后将其移植到已形成淀粉样斑块的小鼠大脑中。之后，研究人员分离这些小胶质细胞，通过转录组学技术分析其基因表达，并检测染色质可及性（DNA对基因表达的开放程度）。

研究发现，小胶质细胞的转录组和染色质结构因表达的 APOE 亚型不同而发生广泛改变，其中 APOE2 与 APOE4 亚型之间的差异最为显著。

对异种移植小胶质细胞的转录组学和表观基因组学分析揭示了不同APOE亚型在阿尔茨海默病中对其调控机制的影响

在 APOE4 小胶质细胞中，研究人员发现细胞因子的产生增加，细胞因子是参与免疫调节的信号分子。他们还观察到小胶质细胞迁移和转移到保护状态的能力减弱。此外，小胶质细胞在吞噬作用中变得不那么有效，吞噬作用是它们消化和清除碎片和病原体等颗粒的过程。

相反，APOE2 小胶质细胞表现出各种基因的表达增加，这些基因增加了小胶质细胞的增殖和迁移，并降低了炎症免疫反应。此外，APOE2 小胶质细胞显示维生素 D 受体的 DNA 结合增加。低水平的维生素 D 与阿尔茨海默病的高发病率有关。

在APOE2小胶质细胞中，染色质可及性增加的区域富集了维生素D受体的结合位点

该研究强调，不同 APOE 亚型的小胶质细胞对淀粉样蛋白病理的反应存在显著差异。这一发现强调，考虑遗传风险因素和小胶质细胞状态之间的相互作用在疾病进展中是至关重要的。该研究还强调了维生素 D 受体的潜在作用，为治疗探索提供了新的途径。

伦敦国王学院神经科学高级讲师、该研究的主要作者 Sarah Marzi 博士说：“我们的研究结果强调，遗传、表观遗传和环境因素之间存在复杂的相互作用，影响阿尔茨海默病的小胶质细胞反应。当比较表达同一基因不同亚型的小胶质细胞时，我们发现了显著的差异。我们的研究表明，表达风险增加的 APOE4 变体的小胶质细胞在增加保护性小胶质细胞功能方面不那么有效，包括细胞迁移、吞噬和抗炎信号传导。这强调了基于 APOE 基因型进行有针对性干预的必要性。”

创立于1829年的伦敦国王学院

参考文献

Source：King's College London

Different versions of APOE protein have varying effects on microglia in Alzheimer's disease

Reference：

Murphy, K.B., Hu, D., Wolfs, L. et al. The APOE isoforms differentially shape the transcriptomic and epigenomic landscapes of human microglia xenografted into a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat Commun 16, 4883 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60099-4

       原文标题 : 不同亚型的APOE蛋白对阿尔茨海默病小胶质细胞的影响不同