研究人员发现，脑内胰岛素信号传导的变化会影响记忆以及癫痫发作的频率和严重程度。

圣保罗研究基金会

5月21日

巴西圣保罗大学（University of São Paulo，USP）的研究人员在动物模型中成功地证明，大脑中的胰岛素抵抗过程会影响阿尔茨海默病和癫痫，并且可能是两种疾病之间的联系因素。研究结果发表在《神经传递杂志》（Journal of Neural Transmission）上。

研究于2025年2月22日发表在《Journal of Neural Transmission》（最新影响因子：3.2）杂志上

这项由巴西圣保罗研究基金会（São Paulo Research Foundation，FAPESP）支持的研究证实了临床证据，即癫痫患者随着年龄的增长，患阿尔茨海默病的风险更大。阿尔茨海默病患者癫痫发作也并不罕见。

“除了证明大脑中的胰岛素信号在改变时影响癫痫和阿尔茨海默病之外，这项研究还强化了阿尔茨海默病更为复杂的观点，因此需要更广泛的治疗方法。只针对疾病的一个特征的药物往往效果非常有限。这就是为什么我们需要对这个问题进行更多样化的研究，” 圣保罗大学里贝朗普雷图医学院（FMRP-USP）教授、神经生理学和实验神经行为学实验室主任、该论文通讯作者 Norberto Garcia-Cairasco 说。

阿尔茨海默病是一种复杂的、多因素的神经退行性疾病，目前还没有治愈方法，也没有已知的病因。在解释其发病的各种假说中，淀粉样蛋白级联假说最为突出，根据该假说，β-淀粉样蛋白斑块在大脑中的沉积是触发一系列过程的初始和关键事件，最终导致神经元死亡、突触丧失，并最终导致失智症。

这一理论形成于 1992 年，在过去的几十年里一直指导着阿尔茨海默病的研究。

其他重要的假说包括乙酰胆碱（一种对记忆至关重要的神经递质）的减少，以及神经炎症。神经炎症会损害神经元之间的交流，并可能由大脑中淀粉样肽的积累引发。此外，作为阿尔茨海默病的第二个主要生物标志物，tau 蛋白的过度磷酸化会导致脑细胞中形成“缠结”，损害它们的功能，并导致疾病的进展。

“目前，最常用于治疗阿尔茨海默病的药物（胆碱酯酶抑制剂和抗谷氨酸能药物）疗效有限且仅能缓解症状。此外，已有研究报道存在大脑中存在 β-淀粉样蛋白斑块（由淀粉样肽沉积形成）但无阿尔茨海默病症状的案例，”研究人员说。

代谢性质

Garcia-Cairasco 强调的另一种解释阿尔茨海默病发病的假说是，大脑胰岛素抵抗的过程导致神经元损伤和大脑海马区突触可塑性缺陷。脑胰岛素抵抗甚至会损害胆碱能功能，增加神经炎症和神经变性的可能性，并引发脑组织中 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白的产生和积累。

值得注意的是，虽然糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险较高，但没有 1 型或 2 型糖尿病也可能有中枢性胰岛素抵抗。

根据这一尚未在专家之间达成共识的假设，阿尔茨海默病可能是由一种被称为 3 型糖尿病引起的，这种糖尿病描述了大脑中胰岛素抵抗的状态。

另一方面，癫痫是一组以反复和自发发作（惊厥性或非惊厥性）为特征的疾病，在儿童和老年人中发病率较高。在诱发癫痫发作的各种因素中，低血糖是其中之一。这种疾病的原因也可能是遗传的或与脑外伤、自身免疫性疾病、代谢问题和传染病有关。

“有些科学家认为阿尔茨海默病只与神经炎症、神经递质变化或 3 型糖尿病有关。我们相信阿尔茨海默病可以被归类为一种更复杂的疾病，对其与癫痫和胰岛素抵抗的关系的更深入了解可以帮助我们了解与疾病因果关系相关的这些因素之一，” Garcia-Cairasco 说。

该研究首次揭示了脑内胰岛素抵抗与癫痫发作易感性增加之间的直接关联。此外，这项研究隶属于一个更大型科研项目，该项目在 2024 年已斩获两项重要科学奖项，于巴西癫痫联盟第 40 届大会上荣获“Aristides Leão奖”（基础研究领域最佳论文奖），并在第 12 届巴西阿尔茨海默病大会上获得老年医学方向“最佳墙报展示奖”。

看起来像是癫痫发作

为获得上述结果， FMRP-USP 的研究人员发现，经脑内微注射链脲佐菌素（一种用于实验性诱导阿尔茨海默病的化学物质）的大鼠也表现出癫痫特征。

“为在动物模型中验证 3 型糖尿病假说，我们向啮齿类动物注射了链脲佐菌素，该化合物可诱导胰岛素抵抗，常用于模拟糖尿病和阿尔茨海默病。令人意外的是，部分动物在接受高强度声音刺激后开始出现类癫痫发作症状。尽管本研究最初仅针对阿尔茨海默病，但因在癫痫实验室开展，引起了其他研究人员的关注。由此，我们证实胰岛素抵抗不仅影响阿尔茨海默病，还与癫痫相关，” 该研究第一作者、博士生 Suélen Santos Alves 解释道。

研究还发现反向关联：基因改造用于癫痫研究的 Wistar 听源性癫痫大鼠（WAR）品系，也表现出阿尔茨海默病的分子病理特征，如 tau 蛋白过度磷酸化及海马区胰岛素受体减少。

单剂量药物注射：对同时患癫痫和阿尔茨海默病的啮齿动物注射药物后，不仅诱发脑胰岛素抵抗，还导致动物记忆功能恶化，并增加癫痫发作频率与严重程度。

“除记忆缺陷外，我们发现该模型表现出听源性癫痫发作易感性增加，且胰岛素受体富集脑区的神经元激活水平升高。这些结果强化了‘脑胰岛素抵抗在癫痫中起关键作用，并可能是连接癫痫与阿尔茨海默病的核心机制’这一观点，” Alves 表示。

研究者总结称，“WAR 品系的观察结果凸显遗传背景对治疗反应的塑造作用，提示个体内在特征可能通过影响胰岛素信号通路扰动进而改变疾病进展。”

值得注意的是，FMRP-USP 通过基因改造建立的癫痫-阿尔茨海默病双病理大鼠品系，已被捐赠至美国密苏里大学大鼠资源与研究中心（RRRC），目前全球研究者均可申请用于实验。

捐赠前，该品系经坎皮纳斯州立大学（UNICAMP）实验动物科学多学科生物研究中心（CEMIB）净化处理，以符合国际健康标准。

团队将持续探究两疾病关联。在圣保罗研究基金会（FAPESP）支持下，他们将与 FMRP-USP 总院及附属医院（Hospital das Clínicas）癫痫外科中心（CIREP）合作，利用耐药性癫痫患者手术切除的脑组织复现大鼠研究结果。此外，还将与美国哈佛大学研究者合作，通过蛋白质组学与转录组学技术分析这些患者细胞的基因及蛋白表达差异。

创立于1934年的巴西圣保罗大学

参考文献

Source：University of São Paulo

Insulin resistance in the brain may be one of the factors linking Alzheimer’s disease and epilepsy

Reference：

Alves, S.S., Servilha-Menezes, G., Rossi, L. et al. Insulin signaling disruption exacerbates memory impairment and seizure susceptibility in an epilepsy model with Alzheimer’s disease-like pathology. J Neural Transm (2025). https://doi.org/10.1007/s00702-025-02896-1

       原文标题 : 脑胰岛素抵抗可能是联系阿尔茨海默病与癫痫的因素之一