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内皮细胞中NAD+/H2S信号受损是血管老化的可逆性原因

01

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

随着年龄的增长,人类的一个显著的生理变化就是血管内皮细胞(ECs)数量和功能的下降。根据血管衰老理论,血管衰退是衰老和老年性疾病的主要原因之一。虽然毛细血管数量和功能下降严重危害人类健康,但发生这种现象的原因却至今不明。运动是促进新生血管形成、延缓衰老的好方法,但是随着年龄的增长,组织会失去对运动的敏感性,而造成这一现象的原因至今也并不清楚。

Sirtuin家族是酵母染色质沉默信号调节因子2(silent information regulator 2,SIRT2)的同源物,是一种从细菌到人类高度保守的NAD+依赖性去乙酰化酶类家族,该家族过表达时可以延长寿命。人类Sirtuin家族由 SIRT1-SIRT7共7个成员组成。其中,SIRT1是Sirtuin家族中最受关注的一个,有人甚至将其称为“长寿基因”。在年轻肌肉中,SIRT1与缺血诱导的新生血管形成、血管松弛、EC衰老有关。然而,目前尚不清楚内皮细胞SIRT1能否可以调控骨骼肌组织的微血管重构。若可以调节,则随年龄增长过程中内皮细胞SIRT1的分解究竟是细胞自主的还是可逆的?迄今也并不清楚。

SIRT1激活剂(SIRT1 activating compounds,STACs),如白藜芦醇和SRT1720已被视为一种改善衰老相关疾病的治疗方法。例如:通过使用烟酰胺核苷(NR)或烟酰胺单核苷酸(NMN)等NAD+前体来恢复NAD+水平,可提高ECs的血管生成能力,提高幼鼠的运动能力,防止与年龄相关的生理衰退。但内皮细胞中NAD+和SIRT1活性的降低是否会导致衰老过程中微血管系统的丢失和衰弱,目前并不清楚。

2018年3月,来自美国哈佛医学院的Das A等人联合麻省理工学院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院在《Cell》杂志(IF=31.398,生物一区)发表了题为“Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging”的文章。

02

所用到的主要方法

METHODS

1.小鼠耐力试验:在耐力测试前,小鼠以10-15米/分钟的速度跑20分钟,以适应跑步机3天。在低强度耐力测试中,速度从5 m/min开始,持续5 min,速度每分钟增加1次,直到21 m/min,保持不变。在高强度耐力试验中,速度从13 m/min开始,在5°倾角下5 min,速度每分钟增加1次,直到20 m/min,并保持20 min不变。每20分钟,速度增加5 m/min,并保持20分钟不变。在两项试验中,小鼠都被运行到精疲力尽。当老鼠在防震板上坐了超过10秒而没有试图重新开始跑步时,就被认为是精疲力尽了。

2.小鼠运动训练:老鼠3天前开始跑步机系统的运动训练达到10米/分钟,20分钟。成功地驯化的动物,之后在5°倾角跑步机下以15- 20 m / min速度持续30分钟, 每天一次锻炼持续30天。在整个运动训练方案中,接受治疗的小鼠给予NMN (500 mg/kg/day)和/或阿西替尼 (30 mg/kg/day)。通过饮用水给药的NMN每3天更换一次,通过食物给药的阿西替尼每天更换一次。在训练结束时对小鼠进行了力竭运动能力测试。

3.旋转台测试实验:评估运动协调能力,小鼠以5转/分恒速转2分钟,进行3次实验,共计3天以适应旋转。第4天,在加速辊上以440转/分转4分钟,进行3次实验,记录小鼠停留的时间。

4.下肢缺血模型构建、对比度增强超声、心脏超声、光声成像分析、酶活性分析、基因分型PCR分析、流式细胞术、RNA干扰和病毒感染、细胞迁移实验、血管形成实验、三维培养椭球细胞迁移实验、主动脉瓣环试验、划痕实验、细胞免疫荧光、H&E染色、Western

03

文章主要内容摘要

ABSTRACT

随着年龄增长,毛细血管密度和血流量下降是造成人生病和死亡的主要原因。了解这种现象的发病机制将有利于人类健康调节。NAD +前体通过激活用于调节运动和饮食限制(DR)的平衡——去乙酰化酶sirtuin(SIRT1-7)来逆转衰老。研究发现内皮细胞中的SIRT1是肌细胞分泌促血管生成信号的关键介质。用NAD+前体烟酰胺单核苷酸NMN处理小鼠后,NMN可促进sirt1依赖途径,从而增加毛细血管密度,以此提高老年小鼠的血流量和耐力,锻炼或增加硫化氢(H2S)都可使其效果增强。这些发现有利于改善在器官和组织中的血液流动、提高人类的活动水平并重建老年人生理活动的良性循环。

▼相关链接▼Nature:MAP4K4通过调节整合素与FERM的结合,控制内皮细胞运动能力

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