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四十年研发坟场,NASH药物的果子眼看就要熟了

2022-12-21 16:24
氨基观察
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创新药研发没有新鲜事。

不同药物成功的大致剧本,都是一家家药企历经无数次失败后,终于有人发现命门,一战封神。NASH(非酒精性脂肪肝炎)药物的研发之路,亦是如此。

过去的四十年间,NASH药物研发,埋葬了太多药企的金钱和泪水,吉利德、辉瑞、诺华都曾是这条路上的心碎玩家。

好在,在走完大部分的错误之路后,成功的路径已经渐渐浮出水面。今年以来,NASH药物研发的好消息越来越多。

12月19日,Madrigal便宣布,其研发的NASH药物三期临床成功,距离成功仅一步之遥。

经过四十年风雨飘摇后,这个价值百亿美金的NASH药物市场,终于准备迎来新希望了。

/ 01 /四十年研发坟场

NASH药物的研发,可以说是慢性病领域的坟场。

NASH 是一种脂肪在肝脏中堆积导致慢性炎症,进而造成肝脏纤维化,最终出现肝硬化、肝衰竭乃至死亡的疾病。

自1980年NASH这一疾病被提出以来,针对NASH的药物研发,已经开展了四十余年,无数家药企前仆后继投入了这一领域。

但无一例外,大部分人认为曙光将现之时,领头羊们都倒下了。

2019年,吉利德的ASK1抑制剂selonsertib,在两项临床试验中先后以失败告终,给火热的NASH领域当头一棒。

而最有希望的另一药物,是FXR激动剂奥贝胆酸。在三期临床中,奥贝胆酸达到了改善至少一级纤维化的终点,奥贝胆酸一度被认为将是第一个上市的NASH治疗药物。

然而,希望有多大失望就有多大。因为副作用不可忽略,FDA认为奥贝胆酸不能证明获益大于风险,因而拒绝加速批准该药治疗NASH。

此外,还有诺华、辉瑞等药企,也都曾在NASH领域留下过失败的眼泪。那么,为什么NASH药物研发如此之难?

或许,是因为NASH病因太过复杂。NASH的发生与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等多个因素都有着联系,而最重要的致病途径是什么还尚无定论。

目前,在NASH领域最广泛接受的发病机制是二次打击假说。即酒精、肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击,诱发肝脏脂肪聚集。

而在此基础上,多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化,使肝细胞遭受第二次打击,造成炎症、坏死和纤维化,药企在研的药物也都是从这三个方向入手。

面对复杂的发病机制,药企的药物研发很大程度上都是在盲人摸象,难度不言而喻。此外,缺少非入侵性的诊断指标、缺少合适的动物模型等因素,也都是NASH的药物研发之路上的绊脚石。

/ 02 /果子就要熟了

不过,纵然难度再大,医学界向来不会轻易言弃。

即便在征战NASH之路,众多大药企尸骨未寒,仍有不少药企前赴后继。并且,在经历层层失败后,药企距离NASH药物的成功也越来越近。

12月19日,美国一家药企Madrigal就展现出了成功攻破NASH的潜力。

Madrigal研发的resmetirom是一款靶向肝脏的甲状腺激素受体(THR)-β口服选择性激动剂。

理论上,它能够激活肝脏中的THRβ亚型减少肝脏脂肪,并降低导致动脉粥样硬化的血脂指标。在NASH的三期临床试验中,resmetirom的表现也颇为亮眼。

我们知道,一款治疗NASH的理想药物应该能够有效逆转肝损伤和纤维化,并改善其他代谢指标或心血管并发症。

为了评价resmetirom是否达到了理想的效果,这项临床试验设立了两个主要终点,一个终点是美国肝病协会提出的NAS评分,NAS评分系统是病理诊断NASH的金标准。

具体来说,NAS评分至少降低2分,就代表着NASH出现了改善。在这项临床试验中,低剂量组 26% 的患者和高剂量组 30% 的患者达到了这个分数。相比之下,安慰剂组中只有10%的人达到了这个目标。

另一个临床终点,反映的则是肝脏纤维化的改善。临床结果显示,低剂量组 24% 的患者、高剂量组26%的患者都实现了这一目标,而安慰剂组为14%。

这一数据已经超出了大部分人的预期。此前,大部分人普遍预期resmetirom能够缓解NASH ,但想要达到纤维化改善的终点,成功性很小。

并且,Resmetirom还带来了心血管指标的改善。接受低剂量和高剂量药物治疗的患者,24 周时的 LDL-C,也就是我们所说的坏胆固醇,分别降低了12%和16%,服用安慰剂的患者仅发生了1%的变化。

当然了,除了效果之外,药物的安全性问题也是至关重要。

在安全性方面,Resmetirom的表现也是非常不错,最常见的不良反应是治疗开始时的腹泻和轻度恶心。相比于奥贝胆酸给半数患者带来的瘙痒,Resmetirom的表现要好得多。

综合来看,Resmetirom已大大超出预期。因此,在Madrigal公布这一临床数据后,公司股价一天暴涨234.68%。

很显然,市场已经开始期待,NASH治疗领域的新选择。

/ 03 /迎接百亿市场的春天

众多药企愿意攻坚NASH药物,除了理想也有现实:NASH治疗药物市场空间不小。

据NASH DAY数据,NASH影响着全球超过1.15亿人,而到2030年这一数字将达到3.57亿人。

与人数对应的是NASH治疗药物的潜在市场规模。弗若斯特沙利文数据显示,2020年全球NASH药物市场达到19亿美元,到2030年NASH市场将增长到322亿美元。

更重要的是,除了印度有一款NASH药物上市之外,其它地区还没有一款NASH药物获批上市。这也就意味着,率先摘取NASH药物胜利果实的药企,将会获得丰厚的回报。

如今看来,之前的一次次失败,正在将药企逐渐推向,NASH治疗领域的正确答案面前。百亿市场,终于见到了胜利曙光。

实际上,今年以来NASH领域好消息不断。

在Madrigal之前,一家名为Akero Therapeutics的公司在9月宣布,其FGF21长效类似物Efruxifermin,在IIb期临床研究中达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。

此外,围绕着NASH治疗,还有FXR、GLP-1R、PPAR等多个热门靶点在研。

回到国内市场来说,NASH治疗市场同样吸引了众多选手入局。

比如拓臻生物布局了FXR激动剂TERN-101、THR-β激动剂TERN-501、VAP-1抑制剂TERN-201,康哲药业布局了A3R激动剂CF102,众生药业布局了PPARα/β激动剂ZSP0678等、TNF药物ZSP1601。

在THR-β靶点上,国内研发进度最快的是歌礼制药。当前,公司的ASC41目前处于临床二期。

随着在Madrigal的resmetirom三期临床成功,市场也嗅到了彩票的味道,选择押注歌礼制药。截至12月20日收盘,歌礼制药股价大涨53.47%。

不难想象,随着海外NASH治疗胜利曙光的出现,国内这一赛道的热闹大概率只是开始。未来,国内NASH治疗领域,将吸引更多企业参与。

当然,在成功之前,创新药研发始终与失败通行。押注未来的同时,投资者也要擦亮眼睛。

       原文标题 : 四十年研发坟场,NASH药物的果子眼看就要熟了

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