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BTK抑制剂陷“肝损伤风云”,百亿美金靶点危险的另一面

2022-12-27 15:16
氨基观察
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自2013年诞生以来,BTK抑制剂伊布替尼一路狂奔。2021年,其为艾伯维带来了98亿美元的收入。

超强的吸金能力,使得BTK抑制剂吸引了众多选手加入竞争。目前,全球范围内已有5款BTK抑制剂获批上市。这还没完,还有上百款BTK抑制剂处于在研阶段。

当然,不是所有的BTK抑制剂都拥挤在血液瘤领域。一些药企试图在自身免疫疾病领域,重建BTK抑制剂的江湖秩序。

只是,创新药开疆拓土向来不易。今年以来,BTK抑制剂在自身免疫疾病领域的探索,频频翻车。

先是赛诺菲因为潜在的肝损伤风险,而被FDA叫停临床试验;后有诺诚健华重蹈赛诺菲覆辙。

看起来,想要重建BTK抑制剂的领土,是一场颇具挑战的战争。

/ 01 /挥之不去的肝损伤风云

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病,免疫系统会攻击中枢神经系统导致脱髓鞘和神经变性。

当前,尚无一款药物能够真正治愈多发性硬化症,患者们对于一款效果更好的药物翘首以待,BTK抑制剂希望成为“游戏规则改变者”。

不少大厂均瞄准了这一适应症。不过,在征服多发性硬化症的路上,BTK抑制剂领域的探索者们,似乎躲不开“肝损伤问题”。

今年10月,德国默克更新了BTK抑制剂Evobrutinib,治疗复发性多发性硬化症的2期临床数据。

虽然Evobrutinib治疗效果不错,在复发性多发性硬化症患者中年化复发率很低,药物疗效持续时间长达三年半。

但不可忽略的是,Evobrutinib存在较高的肝损伤风险。在临床试验中,治疗组转氨酶升高的患者比例达26%。

转氨酶是反映肝细胞损伤的指标,转氨酶升高意味着患者的肝功能出现问题。因为这一问题,更是有11%的病人退出试验。

默克的经历并非偶然,赛诺菲在多发性硬化症领域的探索,也遭遇了肝损伤的问题。

2022年6月30日,FDA暂停了赛诺菲Tolebrutinib在多发性硬化症和重症肌无力的开展的3期临床试验,原因就是出现多例药物引发的肝损伤。

如今,BTK抑制剂肝损伤问题还在蔓延,国内选手诺诚健华同样难以幸免。

12月23日,诺诚健华发布公告表示,FDA已对奥布替尼用于治疗多发性硬化症实施部分临床搁置,在美国进行的II期研究将不会开展新的患者招募。

促使FDA做出这一决策的原因,同样是在临床试验过程中患者出现了肝损伤。这一消息对于诺诚健华来说,影响可谓不小。

毕竟,BTK抑制剂在自身免疫疾病的探索,是支撑诺诚健华估值的关键。受该消息影响,诺诚健华股价跌停,市值蒸发了55亿人民币。

/ 02 /影响究竟几何?

看起来,肝损伤是BTK抑制剂在自免征程上的常见障碍。这到底是多发性硬化症患者自身原因,还是BTK抑制剂的锅?目前尚未有答案。

那么,挥之不去的肝损伤影响,又将带来什么后果呢?参照海外药企经历,存在影响,但结果未知。

来看最近的例子赛诺菲。如上文所说,赛诺菲的Tolebrutinib在6月,被FDA暂停了临床患者入组。赛诺菲认为,Tolebrutinib对肝功能正常的人群影响有限。

后续,赛诺菲修改了临床试验方案,在入组患者中将以前存在肝功能障碍的患者排除,并且增加对患者肝功能的检测频率。

经过临床调整后,10月Tolebrutinib治疗多发性硬化症的临床试验得以继续招募患者。

而默克的BTK抑制剂Evobrutinib,虽然在二期临床中出现了肝损伤,但并未成为其临床急需推进的拦路虎。目前,默克针对多发性适应症的注册性3期临床试验,仍在进行中。

总而言之,BTK抑制剂带来的副作用,不至于将BTK抑制剂通往多发性硬化症的路堵死。

那么,诺诚健华暂停的临床,又将走向何方呢?据诺诚健华所述,影响可能有限。

一方面,患者转氨酶升高的情况,在停用奥布替尼后均可逆转。简单来说,就是出现肝损伤这一副作用的患者,副作用可能有限。

另一方面,在临床试验中,发生转氨酶升高的病例数极少。诺诚健华表示,目前针对多发性适应症的二期临床试验患者入组已经接近尾声。超过80%以上的患者已经用药70天以上,并且没有观察到转氨酶升高。

按照FDA的要求,受试者如果使用奥布替尼超过 70 天则可以继续使用奥布替尼。也就是说,超过80%以上患者的临床试验还可以继续。

若真如诺诚健华所说,那么此次肝损伤风波或许只是小挫折。当然,至于真相是否真如公司所说,还有待时间给出答案。

目前来看,市场对该说法存在一定疑虑。正如上文所说,诺诚建华股价应声跌停。或许,渤健对奥布替尼态度将是“风向标”。

去年7月,渤健以1.25亿美元首付款以及8.12亿美元的里程碑款,获得奥布替尼治疗多发性硬化症的海外权益。

若“大腿”渤健终止奥布替尼相关临床,或者出现退货的情况,那么说明奥布替尼的肝损伤风险的潜在影响不容乐观。

影响究竟如何,让我们继续看下去。

/ 03 /另一大终极挑战

实际上,毒副作用过大,只是BTK抑制剂在多发性硬化症领域潜在的风险之一。相比之下,BTK抑制剂在多发性硬化症领域是否有“用武之地”,是终极挑战。

的确,B细胞和骨髓细胞在多发性硬化症的进展中发挥重要作用。B细胞能有效激活血液中的T细胞,进而触发脑部炎症,因而在治疗多发型硬化症中,靶向B细胞的疗法或许更具治疗前景。

BTK (布鲁顿酪氨酸激酶)作为一种非受体酪氨酸激酶,在各种细胞表面受体(主要包括BCR)的信号传导中发挥核心作用。

正是在这一背景下,在自身疾病领域,BTK抑制剂被药企寄予厚望。但实际上,BTK抑制剂治疗自身免疫疾病也存在“无效说”。

BTK抑制剂可以治疗肿瘤的原因,是因为其可以抑制新的B细胞生成,从而阻止疾病进展。

但这一机制,对于自身免疫疾病或许不管用。因为BTK抑制剂对现有的B细胞没有攻击力,而现有病变的B细胞等免疫细胞,才是造成免疫疾病的罪魁祸首。

这种情况下,抑制新的B细胞生成机制,就有几分“马后炮”的意思了。“无效说”也由此而来。

可以看到的是,包括新基、阿斯利康、礼来和罗氏等在内,已经有多家巨头的BTK抑制剂,在自身免疫疾病领域遭遇打击。

BTK抑制剂陷“肝损伤风云”,百亿美金靶点危险的另一面

很显然,在自身免疫领域,BTK抑制剂存在巨大机遇,但危机也是重重。

安全性问题还可以想办法改进,一旦治疗机制遭遇挑战,那无疑将对现有所有参与者造成重大打击,甚至堵死BTK抑制剂治疗自身免疫疾病的道路。

BTK抑制剂治疗自身免疫疾病,到底行不行?这个问题的答案,将会直接决定国内外众多药企未来的前景。

那么,谁能给出答案呢?

很显然,在自身免疫领域,BTK抑制剂存在巨大机遇,但危机也是重重。

安全性问题还可以想办法改进,一旦治疗机制遭遇挑战,那无疑将对现有所有参与者造成重大打击,甚至堵死BTK抑制剂治疗自身免疫疾病的道路。

BTK抑制剂治疗自身免疫疾病,到底行不行?这个问题的答案,将会直接决定国内外众多药企未来的前景。

那么,谁能给出答案呢?

       原文标题 : BTK抑制剂陷“肝损伤风云”,百亿美金靶点危险的另一面

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