前言 

人们对癌症治疗药物的研究可以追溯到20世纪初，然而第一批广泛使用的化疗产品是在第二次世界大战期间的化学毒物研究中发现的。1949年，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准癌症的化学疗法，即氮芥用于治疗霍奇金淋巴瘤。

20世纪90年代末到21世纪初，随着靶向治疗的出现，癌症治疗的前景发生了巨大变化。1998年，曲妥珠单抗（一种抗HER2抗体）被批准用于治疗乳腺癌，2001年，伊马替尼（一种小分子BCR–ABL抑制剂）被批准治疗慢性髓性白血病，这被认为开创了精准肿瘤学的时代。

自进入21世纪以来，癌症治疗格局又发生了巨大变化，免疫疗法和新的靶向药物使患者的预后得到了显著改善。1995年至1999年，美国所有癌症的死亡率为206/100000；而到了2014-2018年，这一比例降至每10万人155.5人。2016年至2017年，癌症总死亡率出现了最大的单年下降，降幅为2.2%。

这里我们总结了2000年1月至2022年10月FDA批准肿瘤治疗药物的趋势，可以发现肿瘤适应症批准率在这段时间内有所上升，新治疗方法的批准率也有所上升。其他趋势包括生物标志物定义人群的批准份额略有增加，以及肿瘤位点不可知批准的出现。这些变化有助于我们探究未来肿瘤学药物开发的趋势。

肿瘤药物批准的总体趋势

2000年1月1日至2022年10月31日期间，206种不同的肿瘤学产品共获得573项肿瘤学适应症批准，其中50项批准授予细胞毒性药物，277项批准授予靶向药物，246项批准授予生物药。

在此期间，批准率急剧上升；平均年度批准从2000-2004年的每年7.4项增加到2017年至2022年的每年56项（增长757%）。自2009年以来，这一趋势完全是由靶向药物和生物药的批准率增加推动的，而细胞毒性药物的批准率要低得多。2000年至2019年，靶向药物的批准率略高于生物药，但2020-2022年生物药的批准率超过了靶向药物。

治疗药物批准的数量和时间因疾病部位而异。自2014年以来，乳腺癌、白血病和淋巴瘤的批准率普遍增加。而对于脑癌和头颈癌，批准的数量很少；皮肤癌和甲状腺癌在2000年至2010年没有新产品批准，但近年来每年的批准数量显著增加。2015年以来，肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖癌、乳腺癌和白血病获得的批准最多，在过去8年中，每种癌症都获得了≥35项批准。

2017年，抗PD1抗体pembrolizumab首次获得位点不可知批准，用于治疗某些高微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。现在已经有八项位点不可知的批准用于七种不同的药物，所有这些药物都应用于实体瘤。

治疗产品类别批准的趋势

与所有其他类别相比，激酶抑制剂作为一种靶向药物，获得了最多数量的批准。第一种此类药物（伊马替尼）最初于2001年获得批准，激酶抑制剂在2022年获得批准最多。获得批准数量第二高的类别是免疫检查点抑制剂（ICIs），这是一类靶向生物药，尽管它在2011年才首次进入市场，但近几年飞速增长。

自2000年以来，有五种不同的药物分别获得了12项或更多的批准：三种ICI（pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab）、一种抗VEGFR的抗体药物（贝伐单抗）和一种激酶抑制剂（伊马替尼）。除激酶抑制剂和ICI外，还有29种药物类别也为批准的肿瘤学产品格局做出了贡献。抗肿瘤相关抗原（TAA）抗体获得了第三多的批准。许多细胞毒性药物类别，如DNA损伤剂、抗代谢剂和微管抑制剂，在2010年之前获得了大部分批准。

31个药物类别被进一步细分为99个亚类，这些亚类囊括了特定的治疗靶点和机制。其中激酶抑制剂具有最多的亚类（21个），其次是靶向细胞毒性药物（12个）和抗TAA抗体（11个），这表明这些类别中的药物具有许多不同的分子靶标。其中抗PD-1抗体获得最多批准（75个），几乎是获得第二多批准的BCR-ABL激酶抑制剂（27个）的三倍。有19个亚类至少获得了10项批准：其中9个亚类属于激酶抑制剂，4个属于抗TAA抗体，3个属于ICI。其余三个亚类分别是抗VEGFR、自体细胞治疗和PARP抑制剂。

分子靶标和途径的批准趋势

大多数批准（97.4%）是针对与某些分子靶标结合或以其他方式影响某些分子靶标的药物，剩余的批准没有已知的分子靶标（2.6%）。206种获批肿瘤适应症的产品共有83个分子靶点，大多数靶标是单基因靶点（n=73）。对73个单基因编码的分子靶标进行了分析，其中大多数（52%）是膜蛋白，也包括细胞质（22%）、细胞核（21%）和细胞外（5%）蛋白。此外，这73种靶蛋白涉及46种不同的途径，靶向最多的途径是血管生成（12个靶蛋白）、B细胞活化（10个）和PDGF信号通路（9个）。

获得批准最多的分子靶标是PD-1、EGFR和BCR-ABL1融合蛋白，PD-1的批准数量是EGFR的两倍多。PD-1仅被ICIs靶向，EGFR被多种产品类别（激酶抑制剂、抗TAA抗体和双特异性抗体）靶向，BCR-ABL1仅被激酶抑制剂靶向。此外，90%的分子靶标（75/83）仅被一类药物靶向；而CD19被四种不同类别的药物（抗TAA抗体、自体细胞治疗、双特异性抗体和靶向细胞毒性药物）靶向，EGFR、HER2和BCMA分别被三种不同类别的药物靶向。

此外，在联合治疗的适应症中共有187项获得批准，其中80项是针对两种或两种以上的不同基因靶点。在联合适应症中，两种药物最常靶向的途径是T细胞耗竭信号通路（23种适应症，其中16种是抗PD-1抗体和抗CTLA4抗体的组合）和肿瘤微环境途径（19种适应证，其中13种是BRAF和MEK抑制剂的组合）。

基于生物标志物的批准趋势

测序技术的进步和对癌症基因组的探索开创了精准医学的时代。基于某些遗传改变或表达蛋白的生物标记物可用于识别癌症亚型，并可用于识别可能受益于特定治疗的患者群体。尽管大多数批准（61.1%）是针对未选择的生物标志物人群，但38.9%（223/573）的肿瘤学批准是针对生物标志物定义的人群。

在大多数批准中指定的生物标志物包括HER2、EGFR、BRAF、HR：ER/PR和费城染色体。作为治疗产品分子靶点最常见的生物标志物是HER2、费城染色体和EGFR。有77项批准（34.5%）使用的生物标志物不是药物的已知分子靶标，这些批准最常见的生物标志物是HER2、PD-L1和dMMR。

生物标志物定义人群中的大多数批准仅针对生物标志物阳性肿瘤（78.5%）；然而，32项批准（14.3%）要求肿瘤对某些生物标志物呈阳性，对其他生物标志物则呈阴性。还有16项批准（7.2%）仅针对生物标志物阴性的肿瘤。这些分析表明，生物标志物最常见的用途是识别对药物的分子靶标呈阳性的肿瘤。

单药和联合批准的趋势

自2000年以来，单药适应症约占肿瘤学批准的三分之二（364/551），约三分之一（187/551）的批准是针对联合适应症的。细胞毒性药物联合使用最频繁（52%的批准），其次是靶向生物药（43%）；靶向药物联合使用的频率较低，联合适应症仅占该组批准的23%。

对187项联合适应症的批准进行了分析，细胞毒性药物的联合治疗最常与其他细胞毒性药物联合使用（78%的联合批准）；然而，这些批准主要发生在早期。靶向药物也最常用于组内组合，占组合批准的58%；其余的联合批准包括皮质类固醇（20%）、靶向生物药（19%）和细胞毒性药物（17%）。相比之下，靶向生物药最常用于与细胞毒性药物的组间组合（58%的联合批准），而组内组合的频率较低（33%）。激酶抑制剂、ICIs和抗TAA抗体的批准组合适应症数量最高（分别为41、40和38）。

小结

自2000年以来，肿瘤学治疗药物的开发速度有所提高。靶向药物和生物药迅速扩张，而细胞毒性药物的开发步伐放缓。肿瘤学治疗方法的创新有所增加，如CAR-T、新抗原疫苗和不可成药靶点的突破。同时，新技术的出现也在推动肿瘤学药物的开发，如AI、基因编辑和单细胞分析技术。

总之，到目前为止，21世纪肿瘤治疗药物的开发速度和创新都有所加快。随着许多富有前景的领域和技术的进一步创新，这些趋势可能会继续保持下去，从而为更多的癌症患者带来希望。

参考文献：

1. Trendsin the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century. Nat Rev DrugDiscov. 2023 Jun 21.

       原文标题 : 21世纪FDA癌症药物批准的趋势