放射性配体疗法已成为肿瘤学领域最具活力的方向之一，近年来吸引了超过100亿美元的大型制药公司投资。然而，该领域的发展并不均衡：尽管放射性配体通常能够精准且选择性地到达肿瘤，但许多药物未能在病灶处停留足够长的时间以发挥完整的治疗效应。Actithera公司以其“化学优先”的方法，为应对这一挑战提供了新颖策略。

一、 共价设计：延长肿瘤驻留时间的核心机制

Actithera成立于2021年，由经验丰富的药物化学家、前EMD Serono（默克KGaA分部）化学部门负责人Andreas Goutopoulos创立，正引领将共价设计引入RLT的潮流。共价药物能与靶点形成不可逆的键合，从而锁定效力和选择性。在肿瘤学中，这意味着在不延长正常器官暴露时间的前提下，延长了肿瘤的驻留时间。

该公司的共价放射性配体疗法配体与其他共价药物类似，首先通过可逆识别步骤与靶点结合，随后形成通常不可逆的共价键。优化这两个步骤的动力学是药物化学设计的核心焦点。这一方法得到了投资者的共鸣，使其在2025年中旬成功完成了超额认购的7550万美元A轮融资。这笔资金正用于支持其领先的成纤维细胞活化蛋白靶向项目的早期临床开发工作，并推动其化学驱动的方法应用于更多靶点。

公司首席执行官Goutopoulos表示：“共价策略在口服药物发现中已成为一项强大策略近二十年。我们看到了将相同原理引入放射性配体的机会，在放射性配体疗法中，将化合物保留在肿瘤内绝对至关重要。这一概念虽然特别契合，但在我们四年前启动时却被令人惊讶地忽视了，而它正被证明是一个制胜策略。”

二、 平台优势：实现理想的药代动力学特征

Actithera的平台将共价性与其他专有化学方法相结合，旨在实现放射性药物的理想药代动力学特征：约一小时的快速系统半衰期，与以天为单位的肿瘤滞留时间相结合。这种短血浆暴露与长肿瘤驻留之间的必要脱节一直是药物开发者的挑战，但它是最大化治疗指数的关键。

在临床前头对头研究中，Actithera已证明共价放射性偶联物比匹配的非共价分子表现出大约高一个数量级的肿瘤曲线下面积值，同时避免了通常限制给药的肾脏蓄积。Goutopoulos强调：“滞留是放射性配体疗法中的一切。共价性是我们实现它的方式，我们的数据显示其差异是变革性的，而非渐进式的。”

外部的协同研究也在积累。值得注意的是，来自北京大学、北京协和医学院及相关国家研究机构的研究人员在《自然》杂志上发表论文，证明同样靶向FAP的共价放射性配体在临床前模型中延长了肿瘤驻留时间并提高了疗效。Goutopoulos指出：“这项外部发表在我们追求这一方法数年之后才出现。它是对我们战略的重要确认，因为合作伙伴可以看到这一概念是合理的并得到了交叉验证。”

三、 靶向FAP：解决临床阶段药物的快速清除难题

多种治疗方法已靶向成纤维细胞活化蛋白。它在超过90%的实体瘤的癌症相关成纤维细胞中表达上调，在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌以及肉瘤中水平尤其高。但迄今为止，每一个临床阶段的FAP放射性配体都遭受了快速的肿瘤清除。

这正是Actithera独特化学的用武之地。在针对临床对照品的临床前基准研究中，Actithera的候选药物能维持数天的高肿瘤摄取，而已发表的临床分子通常在48小时内清除。这转化为显著更高的肿瘤吸收剂量和更优越的抗肿瘤疗效。重要的是，Actithera的化合物还显示出更清晰的生物分布，减少了肾脏暴露，并使得施用放射性水平的更安全递增成为可能。Actithera的领先FAP靶向候选药物正在推进新药临床试验申请所需的研究，预计首次人体试验将在2026年进行。

四、 未来展望：拓展治疗诊断应用与维持领先优势

该公司的同位素不可知、化学驱动的平台正被应用于其他精心选择的可用于治疗诊断的靶点，目标是产生多个差异化的候选药物。通过根据每个靶点、分子和适应症的最佳选择来定制α或β发射同位素，并利用共价性和其他化学策略来延长肿瘤驻留时间，Actithera旨在将RLT扩展到新的肿瘤类型和临床背景中。Goutopoulos解释道：“我们正在利用我们化学优先的发现平台来产生新一代的放射性配体疗法。”

凭借在马萨诸塞州剑桥和挪威奥斯陆的双重布局，Actithera正在扩大其领导团队和临床团队以满足需求。近期里程碑包括启动FAP候选药物的I期研究，并在未来12-18个月内推进新项目至IND阶段。

共价性现已引起所有人的关注，但Actithera的先发优势、数据、经验及额外的化学能力使其保持领先地位。Goutopoulos表示：“凭借我们已生成的数据，以及现已到位的外部验证，我们的方法有望为患者和合作伙伴重塑放射性配体疗法。”

       原文标题 : 共价化学革新放射性配体疗法