2019年1月2日，中国国家药典委员会发布“关于缬沙坦国家标准修订稿的公示（第二次）”，拟在中国药典2015年版二部第1547页缬沙坦中增加N－亚硝基二甲胺和N－亚硝基二乙胺限度，分别不得超过0．3ppm和0．08ppm。2019年8月2日，中国国家药典委员会再次发布“关于缬沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦国家药品标准修订草案的公示”［增订］【生产要求】，以应对生产工艺进行评估以确定形成遗传毒性杂质N－亚硝基二甲胺和N－亚硝基二乙胺等的可能性。公示提出，必要时，采用适宜的分析方法对产品进行分析，以确认N亚硝基二甲胺和N－亚硝基二乙胺等的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或 ICH M7指导原则的要求。

即将在2019年12月1日生效的新版《中华人民共和国药品管理法》，其第二十八条指出国家药品标准是国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准。国务院药品监督管理部门核准的药品质量标准高于国家药品标准或没有国家药品标准，应按照经核准的药品质量标准执行。2018年11月20日，国家药典委员会制订《国家药典委员会药品标准制修订研究课题管理办法》（试行），鼓励企业参与药品标准制修订，以后国家药品标准来源之一将会是药品生产企业的注册标准，因为生产企业对其产品的基础研究、生产工艺是非常熟悉和了解的，可以积极配合提高国家药品标准，提升药品质量。

杂质是如何在沙坦类药物中出现的？

缬沙坦事件后，EMA要求MAH和制造商考虑以下事项：

所用试剂、溶剂、催化剂和起始材料、形成的中间体、杂质和降解的组合，在原料药合成过程中是否存在亚硝胺形成的风险？

是否存在亚硝胺污染的潜在风险（来自回收材料，如溶剂、试剂和催化剂、设备、降解、起始材料或中间体）？

在成品生产和／或整个保质期内的储存过程中，是否存在生成亚硝胺的可能性？

MAH和制造商应通过测试相关原材料、中间体、原料药或成品的代表性样品进行验证，测试的批次／样品数量应科学合理。目前，已知药物中亚硝胺杂质来源途径：

1、 原料药加工过程中，某些加工条件下，某些原料、起始原料和中间体存在，可能会导致亚硝胺的生成，并且这些杂质后续步骤中又未完全清除。存在仲胺或叔胺时使用亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝酸盐是形成亚硝胺的潜在原因，目前大多数确认的原料药亚硝胺污染案例中，亚硝酸盐和胺被用于同一步骤。但这里还有一种可能，如果亚硝酸钠在某一步的制备过程中被最为了反应试剂来使用，尽管经过了广泛的纯化操作，仍有参与被带入后续步骤，与胺反应生成亚硝胺杂质。由于不能完全排除亚硝酸盐从一个步骤到下一个步骤的转移，如果合成的任何步骤中存在胺，使用亚硝酸钠（或其他亚硝酸盐来源）的所有过程都应考虑产生亚硝胺杂质的风险。

2、 在生产过程中使用受污染的原料后，回收溶剂、试剂和催化剂有生成亚硝胺风险。回收材料（如溶剂、试剂和催化剂）通常外包给第三方，在某些情况下，第三方回收机构未收到关于其处理的材料的足够具体信息，并在非专用设备中执行常规回收过程。如果在客户之间没有充分清洁设备，或者没有采取避免亚硝胺生成的预防措施，就可能导致来自不同来源或过程的溶剂、试剂和催化剂的交叉污染。

3、 受污染的起始材料，包括原料或中间体，带来亚硝胺。

4、 起始材料、中间体和药物的降解，包括与残留NaNO2或其它亚硝化剂反应引发的降解。在成品配制或贮存期间也可能发生这种情况。

5、使用特定包装材料。一MAH观察到吸塑包装中的成品发生亚硝胺污染。假设含有硝化纤维印刷材料的封口铝箔能够与油墨中的胺反应生成亚硝胺，并在特定包装过程中转移至产品中。

＞＞＞＞

作者简介