研究人员首次成功拍摄动力蛋白-Lis1 蛋白相互作用动态影像，为神经系统疾病药物研发提供重要支持。

索尔克研究所

5月23日

我们的细胞依赖微观层面的“高速路”和“特种运输车”完成所有物质运输，从定位细胞器到传递蛋白指令，再到清理细胞垃圾。这些“高速路”（即微管）和“运输车”（即动力蛋白）对细胞功能与存活至关重要。

动力蛋白（Dynein）及其相关蛋白的功能障碍可能导致严重的神经发育障碍和神经退行性疾病。例如，与动力蛋白协同作用的 Lis1 蛋白发生功能障碍时，会引发致命的罕见先天性缺陷——平脑症（Lissencephaly，又称“无脑回畸形”），目前尚无治愈方法。然而，针对修复动力蛋白或 Lis1 功能的靶向疗法可能改写这一悲剧性结局——而开发此类疗法的关键，在于彻底解析这两种蛋白的相互作用机制。

索尔克研究所（Salk Institute）与加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）的联合研究团队首次拍摄到 Lis1 蛋白“激活” 动力蛋白的动态影像。通过分析这些影像，研究团队识别出两种蛋白相互作用过程中呈现的 16 种构象变化，其中部分形态为全球首次观测。这些发现为设计修复动力蛋白-Lis1 功能的药物奠定了基础——影像精确揭示了药物分子可能作用的蛋白结合位点。研究结果于近日发表在《自然-结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上。

研究于2025年5月23日发表在《Nature Structural & Molecular Biology》（最新影响因子：12.5）杂志上

“我一直对马达蛋白充满兴趣，而 dynein 尤其令我着迷——它是唯一能向细胞中心移动的动力蛋白，”论文共同通讯作者、索尔克研究所助理教授 Agnieszka Kendrick 表示，“实验室先进的成像技术使我们首次实现了dynein 与 Lis1 实时互动的动态捕捉。这种对两者协作过程的精细解析，将帮助我们找到恢复神经发育障碍和退行性疾病患者蛋白功能的新策略。"

背景揭秘：动力蛋白的“解锁”之谜

动力蛋白由两个完全相同的半体构成，每个半体包含三个关键结构：1）附着于微管的“茎干”（stalk），2）连接待运输物质的“尾部”（tail），3）提供动力的“马达”（motor）。当动力蛋白沿微管移动时，其姿态犹如行走——马达消耗细胞能量分子 ATP，驱动茎干交替脱离、前摆并重新锚定下方微管。

作为唯一单向驶向细胞核（遗传信息宝库）的“运输专列”，动力蛋白的活动受到严密调控。未承载货物时，它会完全脱离微管“高速路”，以封闭的 “Phi态” 自由漂浮。近年来，Kendrick 团队致力于解析动力蛋白的“解锁”机制。

关键发现：Lis1如何分步激活动力蛋白

“我们的成像技术全面升级了对动力蛋白-Lis1 相互作用的研究，”加州大学圣地亚哥分校教授、共同通讯作者 Andres Leschziner 博士表示，“通过动态影像而非静态图片，我们确认了两者互动过程中动力蛋白呈现的 16 种三维构象，其中多种构象为全球首次观测。”

研究团队选用酵母作为模型：与人类细胞不同，酵母细胞在动力蛋白-Lis1 水平改变时仍可存活，且其动力蛋白结构与人类高度同源，研究结果具有直接转化价值。

借助酵母模型，研究人员分离纯化动力蛋白与 Lis1，并通过急剧降温减缓动力蛋白活动，最终利用时间分辨低温电镜（cryo-EM）捕捉到两者从 “Phi态”（封闭）到 “Chi态”（开放）转变的完整动态过程。

传统低温电镜通过电子束构建分子三维结构，但仅能捕捉单一时间点的静态图像。此次研究创新引入时间分辨技术，通过连续捕捉不同时间点的结构变化，首次生成动力蛋白-Lis1 互动的“分子电影”。这一突破使科学家能够追踪亚秒级结构变化，完整解析动力蛋白从封闭到激活的逐步转变。

时间分辨低温电镜揭示Lis1在ATP水解过程中对动力蛋白构象动态的调控作用

Lis1 由两个相同半体组成，首阶段其中一个半体与动力蛋白的马达结构域结合，解除其封闭状态，并通过构象重塑提升 ATP 利用效率——ATP 作为细胞能量货币，是驱动动力蛋白“行走”的关键。这一“能量引擎”的启动，标志着动力蛋白获得沿微管移动的能力。Lis1 的第二个半体随后结合至动力蛋白茎干，完成激活并稳定 “Chi态”，同时进一步增强马达活性，使动力蛋白进入“全速运转”模式。

这项突破不仅揭示了动力蛋白激活的分子舞蹈，更首次以动态视角定位了 Lis1 的作用靶点。正如 Kendrick 教授所言：“这些影像如同分子导航仪，为设计恢复动力蛋白-Lis1 功能的药物指明了精确作用位点。”

Lis1增强动力蛋白的基础ATP酶活性

未来展望：修复神经发育与退行性疾病中的Lis1-动力蛋白功能障碍

“这些发现让我们前所未有地接近答案——理解 Lis1 功能障碍为何对动力蛋白活性造成毁灭性打击，以及这种破坏如何最终引发神经发育障碍和退行性疾病，” Kendrick 教授表示。

此次获得的高分辨率三维结构洞察，为治疗神经发育障碍和神经退行性疾病中的 Lis1-动力蛋白功能障碍开辟了新路径。未来研究可进一步探索 Lis1 不同突变如何影响其与动力蛋白的相互作用，以及这种相互作用紊乱如何导致平脑症等罕见遗传病。最终，对这两种蛋白物理结构的认知越深入，设计出能精准“嵌入”其结构并恢复功能的药物将越容易实现。

创立于1960年的索尔克研究所

参考文献

Source：Salk Institute

Action! Proteins critical to healthy brain development captured on film

Reference：

Kendrick, A.A., Nguyen, K.H.V., Ma, W. et al. Multiple steps of dynein activation by Lis1 visualized by cryo-EM. Nat Struct Mol Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41594-025-01558-w

       原文标题 : 医学突破！健康大脑发育关键蛋白动态影像首次问世