一个研究小组发现了与阿尔茨海默病相关的认知能力下降有关的新的分子机制。

巴塞罗那大学

5月26日

巴塞罗那大学神经科学研究所（University of Barcelona's Institute of Neurosciences，UBneuro）的一个研究小组发现了与阿尔茨海默病（最常见的失智症）相关的认知能力下降有关的新的分子机制。这项在动物模型上进行的研究首次描述了 RTP801 蛋白在这种神经退行性疾病的进展过程中在称为星形胶质细胞的细胞中的决定性作用。这篇发表在《阿尔茨海默病与失智症》（Alzheimer's & Dementia）杂志上的论文[1]，为描述对抗这种疾病的新治疗靶点开辟了一个新的方向。

研究于2025年5月6日发表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影响因子：13.1）杂志上

该项研究由 UBneuro 的研究员 Almudena Chicote 博士及巴塞罗那大学医学与健康科学学院、UBneuro 研究中心 Cristina Malagelada 教授团队成员开展，并与巴塞罗那大学先进疗法生产与验证中心（Production and Validation Center of Advanced Therapies，Creatio）、奥古斯特·皮伊·苏涅尔生物医学研究所（August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute，IDIBAPS）及神经退行性疾病生物医学研究联网中心（Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases，CIBERNED）的专家合作完成。

研究团队从左到右：Albert Giralt、Jordi Alberch、Esther Pérez-Navarro、Cristina Malagelada、Manuel J. Rodríguez-Allué、Almudena Chicote、Guadalupe Soria、Lydia Mora、Pol Garcia Segura 和 Lea Michalke

RTP801蛋白、星形胶质细胞与神经退行性变

阿尔茨海默病至今仍无法治愈，它在神经元外积聚 β-淀粉样斑块，在神经元内积聚过度磷酸化的 tau 蛋白形成的神经原纤维缠结。RTP801 蛋白由海马神经元中的 DDIT4 基因编码，参与神经炎症、神经毒性和疾病进展的过程，正如该团队在之前的一篇论文[2]中详细介绍的那样。之前的论文发表在《自然》（Nature）子刊《细胞死亡与疾病》（Cell Death & Disease）杂志上。

之前的研究于2021年6月15日发表在《Cell Death & Disease》（最新影响因子：8.1）杂志上

与其他改变脑功能并导致细胞死亡的疾病一样，这种病理涉及中枢神经系统中不同类型细胞之间的复杂相互作用。

现在，这项新研究首次描述了 RTP801 蛋白在星形胶质细胞中的关键作用，星形胶质细胞是参与神经炎症、突触调节和大脑稳态的特定脑细胞。

“星形胶质细胞，以前被认为是被动的支持细胞，作为神经退行性变过程的主动调节剂，包括维持兴奋-抑制平衡和神经免疫反应，”来自巴塞罗那大学生物医学系和 CIBERNED 的 Cristina Malagelada 教授说，“ RTP801 是一种参与神经元功能障碍的应激反应蛋白，但它在星形胶质细胞中的具体作用尚不清楚。”

Cristina Malagelada 教授

利用基因治疗技术，该团队探索了在该疾病动物模型中沉默 RTP801 蛋白表达在海马背侧星形胶质细胞中的作用。该研究分析了基因沉默对空间记忆、小清蛋白阳性（PV+）中间神经元和功能性脑连通性的影响，这些神经元通过抑制性神经回路的功能相互连接。

“在阿尔茨海默病中，这些回路的功能障碍会导致认知障碍、情绪失调和大脑网络活动中断，这些都是疾病进展的关键方面。此外，我们还研究了它对神经炎症标志物的影响，特别是星形胶质细胞病、小胶质细胞病和炎性体活化，”来自 UBneuro 和 CIBERNED 的文章第一作者 Chicote 解释道。

根据本研究，当阿尔茨海默病动物模型中星形胶质细胞中 RTP801 水平降低时，这些大脑网络的超连通性也会降低。因此，RTP801 表达的正常化有助于恢复与健康个体相似的脑网络连通性。

在5xFAD小鼠中沉默星形胶质细胞RTP801可改变其功能连接

代谢和神经变化

研究小组还发现，在阿尔茨海默病的动物模型中，γ-氨基丁酸（GABA，一种抑制大脑兴奋性必不可少的神经递质）的水平降低了。然而，当 RTP801 蛋白在星形胶质细胞中的表达被沉默时，这种情况可以部分逆转。这些代谢变化与海马中特定类型的合成 GABA 的 PV+ 中间神经元的丧失有关。

Chicote 指出：“因此，沉默 RTP801 蛋白可能有助于逆转海马中 PV+ 中间神经元的一些损伤，这可能有助于恢复足够的 GABA 产生并改善大脑功能。”

该研究还表明，在某些模型中观察到的异常脑网络连接-超连接或脑网络活动增加-可以用海马 PV+ 神经元中 RTP801 蛋白的毒性来解释，而 PV+ 神经元是 GABA 的主要产生者。“ RTP801 的减少部分恢复了这些神经元，并提高了 GABA 水平，”研究人员说。

该团队计划扩大研究范围，以加强体外研究结果，并验证 RTP801 蛋白沉默在未来治疗阿尔茨海默病的策略中的使用。

创立于1450年的西班牙巴塞罗那大学

参考文献

Source：University of Barcelona

New discovery on factors related to Alzheimer’s disease progression

References：

[1].Chicote-González A, Solana-Balaguer J, Garcia-Segura P, et al. Astrocytes, via RTP801, contribute to cognitive decline by disrupting GABAergic-regulated connectivity and driving neuroinflammation in an Alzheimer's disease mouse model. Alzheimer's Dement. 2025; 21:e70051. https://doi.org/10.1002/alz.70051

[2]. Pérez-Sisqués, L., Sancho-Balsells, A., Solana-Balaguer, J. et al. RTP801/REDD1 contributes to neuroinflammation severity and memory impairments in Alzheimer’s disease. Cell Death Dis 12, 616 (2021). https://doi.org/10.1038/s41419-021-03899-y

       原文标题 : 阿尔茨海默病进展相关因素的新发现