一项新研究已鉴定出与阿尔茨海默病（AD）病理相关的早期生物标志物及致病神经元。

华大基因

6月25日

该研究由华大基因（BGI Genomics）智能医学研究所（Institute of Intelligent Medical Research ，IIMR）科学家领导，于 6 月初发表于《蛋白质与细胞》（Protein & Cell）杂志上。研究结果深化了对大脑时空变化的认知，或可为未来 AD 的早期干预与预防策略提供指导。

研究于2025年6月10日发表在《Protein & Cell》（最新影响因子：12.8）杂志上

阿尔茨海默病是一种渐进性脑部疾病，会逐步破坏记忆力、思维能力及日常功能。随着病情恶化，特定类型的脑细胞（尤其是神经元）会变得愈发脆弱，最终丧失正常功能。此前多数研究仅对比了健康大脑与 AD 晚期病变大脑的差异。

在这项新研究中，研究人员分析了 AD 早期、中期和晚期共 1,663 个单细胞转录组。分析聚焦于一个名为“EC-HPC环路”（包含内嗅皮层和海马体）的脑区，该区域在记忆功能中起关键作用，且已知是 AD 早期侵袭的目标。

研究人员采用了 Smart-seq2 技术（一种高深度单细胞测序技术），相比传统方法可提供更精准的细胞级遗传数据。这一方法使其能够检测疾病不同阶段（包括可见脑损伤出现前的早期阶段）的细胞活动细微变化。

能量代谢障碍早期发生

大脑耗能巨大，其细胞高度依赖线粒体（细胞内类似“发电站”的微小结构）供能。本研究发现，易感脑区的线粒体功能在疾病早期即出现障碍，甚至早于淀粉样斑块（AD标志性病理特征之一）的沉积。

在疾病后期，线粒体活动反而呈现增强趋势。这可能是大脑对抗持续损伤的一种代偿机制，但可能为时已晚，无法阻止神经元死亡。

MEG3基因与早期神经元损伤

MEG3 基因参与调控线粒体健康及能量代谢。其异常表达与线粒体功能障碍、ATP 生成减少及氧化应激增加相关，这些变化均可导致神经元损伤。在阿尔茨海默病（AD）中，该基因呈现过度活跃状态，尤其在疾病早期及内嗅皮层中一类对记忆至关重要的星形神经元内。

研究表明，AD 早期 MEG3 水平显著升高。MEG3 在 AD 早期异常高表达，可能通过抑制线粒体生物合成及能量代谢，进而诱发星形神经元死亡。

随着疾病进展及神经元死亡，MEG3 水平逐渐下降。这一变化模式提示，MEG3 或可作为大脑早期病变的预警信号，针对该基因的干预或为神经元保护提供新途径，在损伤不可逆前实现保护。

神经元呈现星形胶质细胞特征

最引人注目的发现之一是：特定脑区（如内嗅皮层）中，高达 38% 的神经元开始表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）——该蛋白通常为星形胶质细胞所特有。

星形胶质细胞通过清除细胞碎片及支持神经元健康来维持脑稳态，但在 AD 中，其功能障碍常累及邻近神经元。本研究显示，GFAP＋ 神经元最早出现于 AD 海马 CA3 区，并随病理进展数量逐渐增多，沿 EC-HPC 环路扩散至内嗅皮层。

这些神经元不仅获得星形胶质细胞特征，还丧失了典型神经元标志物（如NeuN和Snap25），并开始表达干细胞样基因。基于上述发现，研究者提出 AD 病理的“胶质屏障假说”：当神经元获得胶质细胞特性时，其原有身份及功能随之丧失。这些异常神经元可能无法建立正常连接，导致脑通信中断并加剧记忆丧失。

GFAP+ 神经元中斑块诱导基因（PIG）的显著激活，以及作者在偶发弥漫性类斑块对照样本中检测到 GFAP+ 细胞，均表明 GFAP+ 神经元与 AD 病理存在密切关联。

指引潜在疾病追踪研究

本研究揭示了 AD 的动态发展路径——从能量代谢与基因活动的早期隐匿变化，到细胞死亡与记忆丧失的晚期阶段。通过识别早期病变中呈现星形胶质细胞特征的神经元，科学家获得了追踪 AD 进展的新潜在标志物。

更重要的是，这或为开发新型治疗策略提供方向，例如：阻止神经元身份丢失、纠正能量失衡或调控 MEG3 等基因表达。

阿尔茨海默病的发病可能远早于当前认知，其早期即存在脑细胞能量利用与通信方式的微妙而破坏性的改变。这些发现为研究者提供了早期干预的新线索，或许有朝一日，我们能在疾病夺走记忆与生命之前将其阻止。

创立于1999年的华大基因

参考文献

Source：BGI Genomics

New study uncovers brain damage progression in Alzheimer's disease

Reference：

Yuting Ma, Juan Zhang, Hankui Liu, Dingfeng Li, Sicheng Guo, Jialuo Han, Lei Wang, Shaojun Yu, Xi Su, Yongchang Gao, Xiumei Lin, A san, Yushan Peng, Guibo Li, Hui Jiang, Wei Wang, Huanming Yang, Jian Wang, Shida Zhu, Lijian Zhao, Jianguo Zhang, Qiang Liu, Spatiotemporal characterization of disease-associated neurons in the entorhinal cortex-hippocampal circuit during AD progression, Protein & Cell, 2025;, pwaf042, https://doi.org/10.1093/procel/pwaf042

       原文标题 : 新研究揭示阿尔茨海默病脑损伤进展机制