Nature：TCA中间产物琥珀酸会通过HIF-1α诱导IL-1β炎症信号

2019-04-29 08:52

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

体内的炎症反应有着非常重要的作用，可以帮助杀死细菌等入侵者，避免有害感染的发生。但是，如果炎症反应失控或慢性炎症长期存在，也会引起麻烦的疾病，例如类风湿关节炎、炎症性肠道疾病和潜在致命的败血症等。

革兰氏阴性菌产生的脂多糖（LPS）会诱导巨噬细胞，最终导致三羧酸循环中间产物琥珀酸的积累，这会触发一系列事件，最终促进炎症因子白细胞介素1B（IL－1β）的增多。缺氧诱导因子1A（HIF－1α）是这一过程中的重要因子，HIF－1α可以帮助细胞适应低氧环境，当环境中氧气浓度较低时，会诱导HIF－1α在细胞中的表达，从而提高血液中红细胞的数量，以帮助机体适应低氧环境。不过，这并不是HIF－1α的唯一作用，在炎症等应激情况下，HIF通路也会被激活，而抗癫痫药物则能够在实验室败血症模型中阻断琥珀酸／HIF－1α途径。

2013年，爱尔兰都柏林圣三一学院的G．M．Tannahill等人在《Nature》（IF＝41．577；1区）上发表了题为“Succinate is an inflammatory signal that induces IL－1β through HIF－1α”的文章，文章主要内容如下：

所用到的主要方法

METHODS

1、CHIP－PCR

2、LC－MS

3、RT－PCR

4、Western Blot

5、代谢组学筛选分析

6、微点阵分析

7、通量分析

文章主要内容摘要

ABSTRACT

革兰氏阴性菌产生的脂多糖会激活巨噬细胞将自身核心代谢从氧化磷酸化转变为糖酵解。本文发现：2－脱氧葡萄糖抑制的糖酵解会在小鼠巨噬细胞中抑制脂多糖诱导IL－1β而不是TNF－α的产生。完整的脂多糖激活巨噬细胞代谢图谱表现出糖酵解部分上调而线粒体基因下调，这直接与改变代谢产物的表达情况相关联。脂多糖强烈地增加了三羧酸循环中间产物琥珀酸的水平。谷氨酰胺依赖性回补反应是琥珀酸的主要来源——尽管GABA旁路（γ－氨基丁酸）对此也有作用。脂多糖诱导产生的琥珀酸可以稳定HIF－1α，这种稳定作用则会被2－脱氧葡萄糖抑制，而IL－1β是受抑制影响的重要因子。此外，脂多糖还增加了几种蛋白的琥珀酰化作用。综合而言，本文确定了琥珀酸是先天免疫信号中的一个重要的代谢产物，它可以在炎症反应中增加IL－1β的产生。